隨著社會(huì)人口老齡化的到來，阿爾茨海默病(AD)給全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AD 源性輕度認(rèn)知障礙(MCI)是 AD 最早有臨床癥狀的階段，該階段是 AD 早期診斷和防治最為重要的窗口期?；诮耆蛟?AD 發(fā)病機(jī)制和診治研究方面取得的重大進(jìn)展，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組在《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙中國(guó)專家共識(shí) 2021》的基礎(chǔ)上進(jìn)行更新和修訂。通過深度查找 AD 源性 MCI 的相關(guān)文獻(xiàn)，包括薈萃分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究等，采用改編版的證據(jù)質(zhì)量和推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)系統(tǒng)方法對(duì)證據(jù)級(jí)別及推薦等級(jí)進(jìn)行分級(jí)，從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療、給醫(yī)護(hù)人員的建議以及風(fēng)險(xiǎn)因素與預(yù)防 7 個(gè)方面對(duì) AD 源性 MCI 的診治提出了工作框架和專家推薦，以期為 AD 的規(guī)范診斷、有效干預(yù)和精準(zhǔn)治療提供專家共識(shí)和指導(dǎo)方案。

MCI 的流行病學(xué)

根據(jù) 2020 年流行病學(xué)調(diào)查，估計(jì)中國(guó) 60 歲及以上人群的 MCI 患病率為 15.5%。在一項(xiàng)針對(duì) 55 歲以上中國(guó)人群的薈萃分析中，MCI 總患病率為 12.2%，aMCI 總患病率為 10.9%。女性、農(nóng)村居民、獨(dú)居及受教育程度較低人群的 MCI 患病率高于其他人群。

推薦意見：(1)中國(guó) MCI 患病率與世界其他國(guó)家相似，但受調(diào)查人群年齡、地區(qū)、診斷標(biāo)準(zhǔn)等因素影響，MCI 的患病率及發(fā)病率具有差異性，建議開展更大規(guī)模、全國(guó)性、統(tǒng)一規(guī)范的 AD 源性 MCI 流行病學(xué)調(diào)查(IIa 級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù))。(2)在流行病學(xué)調(diào)查中，應(yīng)重視統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用權(quán)威量表、生物標(biāo)志物等檢查手段以提高診斷準(zhǔn)確率(專家共識(shí))。

AD 源性 MCI 的發(fā)病機(jī)制

AD 是一個(gè)連續(xù)疾病譜，2023 AA 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)將AD疾病譜的臨床分期分為7個(gè)階段，即 0 期：無癥狀，家族遺傳性基因陽性；1 期：無癥狀，僅有生物標(biāo)志物證據(jù)；2 期：過渡性衰退，檢測(cè)到輕微變化，對(duì)日常功能影響極??；3 期：早期影響功能的認(rèn)知障礙；4 期：輕度功能障礙癡呆；5 期：中度功能障礙癡呆；6期：嚴(yán)重功能損害的癡呆。AD源性MCI相當(dāng)于臨床分期的部分2期和3期。AD主要病理學(xué)特征為Aβ沉積形成淀粉樣斑塊、tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles NFTs）、神經(jīng)元死亡和神經(jīng)突觸的丟失、顆粒空泡變性以及膠質(zhì)細(xì)胞增生等。在AD患者認(rèn)知癥狀出現(xiàn)前30年，Aβ斑塊在 AD 患者認(rèn)知癥狀出現(xiàn)前 30 年，Aβ 斑塊即開始形成。研究結(jié)果顯示 Aβ 沉積從新皮質(zhì)起始，逐漸傳播至邊緣系統(tǒng)及顳葉，最后到達(dá)腦干和小腦。在AD 病理形成期間，tau 蛋白磷酸化加速并促進(jìn) tau 蛋白按照 Braak 分期沉積，伴相應(yīng)腦區(qū)的低代謝、海馬體積縮小和皮質(zhì)萎縮，最終出現(xiàn)認(rèn)知障礙。我國(guó)針對(duì) AD 臨床前期開展了長(zhǎng)達(dá) 20 年的縱向追蹤調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)在癥狀出現(xiàn)前腦脊液生物標(biāo)志物，包括Aβ42、Aβ42/40、磷酸化 tau 蛋白 (phosphorylated tau，p?tau)181和神經(jīng)絲輕鏈 (neurofilament light chain，NfL)，呈現(xiàn)出隨時(shí)間變化的特定模式。關(guān)注 AD 源性 MCI 的病因及病理機(jī)制、盡早發(fā)現(xiàn)并管理 AD 源性 MCI，將有助于維持患者現(xiàn)有認(rèn)知功能，延緩疾病進(jìn)展。

推薦意見：(1)AD 是涉及多種病理生理變化的慢性復(fù)雜疾病，發(fā)病機(jī)制學(xué)說多元化，需要重新審視 AD 的發(fā)病機(jī)制，以整體化、系統(tǒng)性地論證不同機(jī)制學(xué)說之間的關(guān)聯(lián)，尋找 AD 源性 MCI 的有效防治靶標(biāo)(專家共識(shí))。(2)根據(jù) AD 發(fā)生的可能病因和病理生理變化，確定 MCI 階段生物標(biāo)志物的主要特征，可用于觀察 AD 源性 MCI 疾病修飾治療過程中的病情演變(專家共識(shí))。

AD 源性 MCI 的主要臨床表現(xiàn)

AD 源性 MCI 的主要臨床表現(xiàn)分為以下三部分，一、認(rèn)知功能減退；二、復(fù)雜的工具性日常能力輕微損害；三、非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀(neuropsychiatric symptoms，NPS)。

推薦意見：(1)對(duì)所有 MCI 患者進(jìn)行工具性 ADL 或社會(huì)功能檢查(I級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù))。(2)重視 MCI 患者認(rèn)知域損害的特征和向 AD 進(jìn)展的特征(專家共識(shí))。(3)應(yīng)重視MCI 患者 NPS 表現(xiàn)的評(píng)估，以及時(shí)指導(dǎo) AD 源性 MCI 的對(duì)癥治療(I級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù))。

AD 源性 MCI 的診斷與鑒別診斷

        推薦意見：(1)AD 源性 MCI 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估需要包括認(rèn)知功能、日常和社會(huì)能力、NPS的全面評(píng)估 (專家共識(shí))。(2)AD 源性 MCI 神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估，推薦MoCA、MoCA?B和(或)改良版ACE?III作為篩查量表；主要認(rèn)知功能領(lǐng)域的評(píng)估包括記憶力、執(zhí)行功能、語言、視空間和結(jié)構(gòu)能力方面(專家共識(shí))。(3)記憶力評(píng)估主要通過學(xué)習(xí)和延遲回憶測(cè)驗(yàn)，其中情景記憶評(píng)估包括延遲自由回憶、線索回憶、再認(rèn)等步驟，可選擇 AVLT、BVMT?R：注意功能的常用評(píng)估推薦 SDMT 和連線測(cè)試 A；執(zhí)行功能基本成分的評(píng)估推薦連線測(cè)試 B、SCWT、CaST；語言能力評(píng)估可以檢測(cè)對(duì)符號(hào)的理解和運(yùn)用；視空間和結(jié)構(gòu)能力評(píng)估可 以檢測(cè)視感知覺和空間結(jié)構(gòu)能力(專家共識(shí))。(4)對(duì)高文化程度的個(gè)體進(jìn)行 MCI 的診斷，建議通過定期神經(jīng)心理量表測(cè)試、縱向隨訪比較以發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知能力的下降以及向 AD 的進(jìn)展過程(專家共識(shí))。

推薦意見：(1)血漿 Aβ42/40、p?tau217、p?tau181、NfL和GFAP以及血液生物標(biāo)志物整合模型，可用于 AD 源性 MCI 的早期篩查、協(xié)助診斷和疾病進(jìn)展的評(píng)估，并可作為DMT 的隨訪指標(biāo)(IIb 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù) )。(2)腦脊液 Aβ 42 、Aβ 42 / 40 、p ? tau 181 / Aβ42、t?tau/Aβ42、p?tau217 和 NfL 可用于 AD 源性 MCI 的早期診斷及疾病進(jìn)展的評(píng)估，作為啟動(dòng) DMT 的檢測(cè)指標(biāo)(I級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù))。(3)任何疑診 AD 的患者都可以考慮做腰椎穿刺行腦脊液檢測(cè)，如有記憶問題或存在 AD 危險(xiǎn)因素的患者，持續(xù)存在記憶問題、癥狀不斷惡化且未找到確切病因的患者，出現(xiàn)行為改變疑似不典型AD的患者，65歲前出現(xiàn)MCI或癡呆的患者（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（4）基因檢測(cè)適用于有明確家族史，且有明顯的常染色體顯性遺傳危險(xiǎn)的個(gè)體，有明確癡呆家族史的MCI患者可考慮進(jìn)行基因檢測(cè)以協(xié)助診斷（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（5）APOE ε4基因型檢測(cè)可用于MCI患者危險(xiǎn)分層，預(yù)測(cè)其向AD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，并可應(yīng)用于臨床研究中的療效分析（IIa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

推薦意見：(1)AD 源性 MCI 的診斷參考 2011 NIA?AA 臨床診斷指南和 2023 AA 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)，重視AD核心生物標(biāo)志物在診斷AD源性MCI 的應(yīng)用，MCI 患者若存在 AD 核心生物標(biāo)志物異?？稍\斷為AD源性MC(II級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))。(2)淀粉樣蛋白 PET 可用于 AD 源性 MCI 的診斷和癡呆進(jìn)展預(yù)測(cè)，用于 Aβ 單克隆抗體治療啟動(dòng)和療效監(jiān)測(cè)評(píng)估；tau?PET 可以用于輔助評(píng)估病情的嚴(yán)重程度，有助于預(yù)測(cè) MCI 疾病進(jìn)展(I級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù))。(3)在無法開展病理、體液或分子影像(PET)標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)，通過臨床神經(jīng)心理特征和影像資料等識(shí)別，排除其他類型來源的MCI (帕金森病、腦血管病、路易體病、自身免疫性腦病等相關(guān)的 MCI)，符合 AD 源性 MCI 神經(jīng)心理損害特征(如海馬型遺忘障礙綜合征)和頭顱 MRI 影像特征的 MCI 患者，可以從臨床工作層面診斷為“AD 源性 MCI”(專家共識(shí))。

AD 源性 MCI 的治療

推薦意見：(1)推薦對(duì)AD源性MCI患者進(jìn)行多種非藥物聯(lián)合干預(yù)，包括認(rèn)知訓(xùn)練、中等強(qiáng)度的體育鍛煉、合理飲食和保持良好的睡眠(I級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù))。(2)rTMS 治療有助于改善 AD 源性 MCI 患者整體認(rèn)知功能、情景記憶和語言功能(IIa 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù))。(3)tDCS 可以改善記憶、語言流暢性和執(zhí)行功能 (II b 級(jí)推薦 ， B 級(jí)證據(jù))。(4)γ 頻率 tACS 干預(yù)可顯著改善 AD 源性 MCI 患者的記憶功能(IIa 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù))。(5)多種模式的神經(jīng)調(diào)控干預(yù)聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練可提升 AD 源性 MCI 患者的認(rèn)知功能(IIb 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù))。

推薦意見：(1)針對(duì) Aβ 的單克隆抗體(如侖卡奈單抗)的 DMT 可以有效清除 Aβ，延緩 AD 源性 MCI 患者的病程進(jìn)展，患者確診后應(yīng)盡早使用 (I級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù))。(2)對(duì)癥治療藥物能改善患者認(rèn)知障礙和減輕 NPS 癥狀，可與 DMT 聯(lián)合用于 AD 源性 MCI 治療，但仍需大樣本臨床研究，如多奈哌齊早期延緩 AD 源性 MCI 向 AD 的進(jìn)展(IIa 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù))；重塑腸道菌群平衡藥物(如甘露特鈉)能降低外周相關(guān)氨基酸代謝產(chǎn)物、減輕腦神經(jīng)炎癥，改善 AD 源性 MCI 認(rèn)知功能(IIb 級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù))；銀杏葉提取物 EGb761 可能改善 AD源性MCI的認(rèn)知和精神癥狀(IIb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。(3)使用抗精神病藥物治療 AD 源性 MCI 的NPS時(shí)，必須權(quán)衡其導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)(專家共識(shí))。

AD 源性 MCI 的風(fēng)險(xiǎn)因素與預(yù)防

推薦意見：(1)多種因素是 AD 源性 MCI 進(jìn)展為癡呆的高危因素，需定期隨訪和評(píng)估(建議每 3~6 個(gè)月隨訪評(píng)估 1 次)(I級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù))。(2)AD 源性 MCI 是 AD 的早期階段，應(yīng)重視其早期診斷(I級(jí)推薦 ，A 級(jí)證據(jù) )。(3)主觀認(rèn)知功能下降與 A D 源性MCI 的盡早識(shí)別相關(guān)，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的認(rèn)知域評(píng)估并結(jié)合生物標(biāo)志物進(jìn)行識(shí)別(專家共識(shí))。(4)合理飲食、規(guī)律進(jìn)行體力和腦力鍛煉、良好睡眠、控制血壓、防治糖尿病、腦血管疾病、心房顫動(dòng)等對(duì) AD 源性 MCI 預(yù)防有一定的幫助(I級(jí)推薦，B 級(jí)證據(jù))。

參考文獻(xiàn)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組.阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國(guó)專家共識(shí)2024[J].中華神經(jīng)科雜志,2024,57(7):715-737.