阿爾茨海默癥的復(fù)雜性和多因素性給臨床研究帶來了獨(dú)特挑戰(zhàn)。從遺傳上看，APP、PSEN1和PSEN2三個基因的突變會導(dǎo)致早發(fā)性常染色體顯性阿爾茨海默癥（ADAD），而唐氏綜合征中APP基因的三倍體會導(dǎo)致與唐氏綜合征相關(guān)的阿爾茨海默癥（DSAD）。但這些遺傳形式的AD僅占全球病例的很小部分。

大多數(shù)世界范圍內(nèi)的AD病例是散發(fā)性晚期發(fā)病的，而且APOE4被認(rèn)為是這種形式阿爾茨海默癥最重要遺傳風(fēng)險因素。雖然已知APOE4純合子會顯著增加罹患AD的風(fēng)險（風(fēng)險比值大于12），但缺乏在大量APOE4純合個體中進(jìn)行的詳細(xì)研究以準(zhǔn)確了解該基因型如何參與AD的發(fā)展。近日，Xu等人在Nat Rev Neurol上發(fā)表了評論文章，闡述了Fortea等人提供全面的證據(jù)來支持將APOE4純合病例概念化為一種遺傳決定的AD疾病形式，所帶來的影響。

文章亮點(diǎn)

• APOE ε4同源應(yīng)該被視為Alzheimer疾病（AD）的一種遺傳形式。

• 分析了超過13,000位AD患者的數(shù)據(jù)，對這些數(shù)據(jù)根據(jù)APOE基因型進(jìn)行了分層。

• 具有兩個APOEε4基因型的人與具有自發(fā)性顯性AD和AD相關(guān)綜合征的人在疾病發(fā)病概率、癥狀出現(xiàn)的預(yù)測性以及生物標(biāo)志物變化的順序上相似。

• 建議需要為這種形式的AD制定具體的預(yù)防策略和治療試驗(yàn)

方法學(xué)

分析了來自美國國家老年癡呆協(xié)調(diào)中心的大型病理數(shù)據(jù)集中的3,297個樣本，包括273個APOE4純合子，以及來自五個國際多中心隊(duì)列的10,039個樣本，包括519個APOE4純合子。

結(jié)論

Fortea等發(fā)現(xiàn)APOE4純合子符合定義遺傳性老年癡呆的三個主要特點(diǎn)——即接近完全的發(fā)病幾率、可預(yù)測的癥狀年齡以及可預(yù)測的生物標(biāo)志物變化。其中，APOE4純合子的癥狀預(yù)測年齡為65.1歲，95%的預(yù)測區(qū)間為48.5到81.5歲，這與ADAD和DSAD組的情況非常相似。作者得出結(jié)論，與ADAD和DSAD相同，老年癡呆在APOE4純合子中應(yīng)該被重新定義為一種遺傳形式的疾病。此外，通過進(jìn)一步分析APOE3/APOE4雜合子，作者證實(shí)了APOE4的自發(fā)性半顯性效應(yīng)，揭示了APOE4的不同表達(dá)量對病理學(xué)、癥狀年齡和生物標(biāo)志物變化序列的影響，使得APOE4雜合子在這些方面的表現(xiàn)通常位于APOE4和APOE3純合子之間。

影響1

重新將APOE4純合子定義為老年癡呆的一種遺傳形式將對老年癡呆的診斷、研究和治療發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響

鑒于全球APOE4純合子的比例大約為2%，老年癡呆中由APOE4純合導(dǎo)致的遺傳形式可能是世界上最常見的孟德爾疾病之一。這一事實(shí)不僅可以提高公眾對老年癡呆的認(rèn)識，還可能引發(fā)對老年癡呆診斷、管理和護(hù)理策略的關(guān)鍵變化。此外，這也是對APOE4純合子的重要信息，可以激勵他們尋求教育和咨詢項(xiàng)目的支持。

影響 2

將APOE4純合重新定義為老年癡呆的一種遺傳形式將極大地影響研究人員對老年癡呆的思考和研究方式

這一定義將APOE4視為老年癡呆的原因而不是風(fēng)險因素，強(qiáng)調(diào)需要了解APOE4如何可能啟動和驅(qū)動老年癡呆的發(fā)病機(jī)制。值得注意的是，這與之前關(guān)于APOE4缺乏對老年癡呆表型的保護(hù)作用的觀察結(jié)果是一致的，這包括對淀粉樣蛋白-β和tau路徑的影響。這也與“細(xì)胞類型特定的APOE4級聯(lián)模型”相吻合，該模型提出，尤其是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的APOE4，是老年癡呆發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵啟動者和驅(qū)動者。在設(shè)計(jì)老年癡呆研究時，研究人員可能會考慮包括人類APOE4基因敲入小鼠，尤其是那些同時表達(dá)人類APP或tau的小鼠，因?yàn)樗鼈兏玫啬M了由APOE4導(dǎo)致的老年癡呆形式。

影響 3

APOE4同源重新定義為老年癡呆的一種遺傳形式凸顯了對專注于APOE4的靶向藥物發(fā)展的迫切需求

雖然老年癡呆領(lǐng)域的研究已經(jīng)從以淀粉樣蛋白-β為中心的治療方法擴(kuò)大到包括tau和神經(jīng)炎癥在內(nèi)的多個目標(biāo)，但對APOE4相關(guān)藥物的研發(fā)一直受到較少的關(guān)注。這一研究的發(fā)現(xiàn)應(yīng)該激勵藥物開發(fā)者優(yōu)先考慮APOE4作為治療目標(biāo)。此外，這一研究還為探索基于人類誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞的CRISPR基因療法和細(xì)胞替代療法奠定了堅(jiān)實(shí)的遺傳基礎(chǔ)，這些療法特別針對APOE4同源的老年癡呆患者。

影響 4

將APOE4純合重新分類為老年癡呆的一種遺傳形式，將對臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)產(chǎn)生重要影響

正如作者所建議，到目前為止，在臨床試驗(yàn)中，APOE4純合者通常沒有被當(dāng)做一個獨(dú)立的預(yù)定義治療組來對待。根據(jù)這一研究，APOE4狀態(tài)必須被認(rèn)為是試驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者招募和數(shù)據(jù)分析中的關(guān)鍵參數(shù)，要明確區(qū)分APOE4純合者和異質(zhì)者。這種方法可能提高治療效果，并更有效地將治療干預(yù)措施調(diào)整為具有遺傳定義的患者人群。

參考文獻(xiàn)

Fyfe I. APOE α4 homozygosity - a genetic form of Alzheimer disease? Nat Rev Neurol. 2024 Jun 4. doi: 10.1038/s41582-024-00985-5. Epub ahead of print. PMID: 38831096.