EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是雙鏈DNA病毒，人群普遍易感。通常EBV的原發(fā)感染是非致命的，但病毒的再激活可以導致極少數(shù)感染者出現(xiàn)細胞因子風暴、噬血細胞淋巴組織增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）、 EBV相關淋巴組織增生性疾?。‥BV-associated lymphoproliferative disorders，EBV-LPD），甚至進展為惡性淋巴瘤和白血病。

      慢性活動性EBV感染(CAEBV)是由EBV持續(xù)感染T淋巴細胞或自然殺傷NK細胞引起的一種淋巴增生性疾病，主要表現(xiàn)為淋巴細胞增生和EBV組織浸潤。部分患兒可發(fā)展為炎性細胞因子風暴和噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)。CAEBV的臨床病程是異質性的，目前缺之有效的治療策略。雖然糖皮質激素和其他免疫抑制劑可以暫時改善臨床病程，患者最終仍需進行造血干細胞移植(HSCT)。如果沒有有效的治療，CAEBV可能會發(fā)展為淋巴瘤或嚴重的全身性炎癥，甚至死亡。先前的研究表明t細胞型CAEBV患者的病程更具侵襲性，生存期明顯較短。NK細胞型CAEBV患者通常癥狀較輕，臨床預后較好。

      本文探討了小兒CAEBV患者外周血EBV感染淋巴細胞亞型的臨床特點，旨在分析EBV感染細胞類型與臨床表現(xiàn)的關系，早期發(fā)現(xiàn)危重患兒，采取有效治療。

方法學

      采用流式細胞術和定量聚合酶鏈反應(QPCR)檢測2017年7月至2022年7月CAEBV患者外周血EBV感染CD4+T細胞、CD8+T細胞和CD56+自然殺傷(NK)細胞的水平。

結 論

      共對112例CAEBV患兒進行了評估，其中CD4+型44例，CD8+型21例，CD56+型47例。CD8+t細胞型患者出現(xiàn)皮疹的頻率顯著高于CD4t細胞型患者，而肝腫大在CD4+細胞型患者中更為常見。總體而言，CD8+細胞患者的總生存率最低（P =0.017）?；熉?lián)合造血干細胞移植(HSCT)患者預后較好(P =0.001)。在多因素分析中皮疹、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥、CD8+細胞型、治療后血漿EBV-DNA未下降是預后不良的獨立指標（P值分則為0.002、 0.024、 0.022、 0.0121）。

結果 1 入組患者的臨床特征

      共納入112例CAEBV患兒，其中男童60例，女童52例(男女比例1.15:1)，中位年齡6.51羅(范圍0.58,14.33)。在本次的研究中，所有患者都沒有潛在的病理增加對EBV疾病的易感性。106例患者有發(fā)熱，83例有淋巴結腫大，78例有肝腫大，71例有脾腫大。42例患兒出現(xiàn)骨髓噬血細胞增多，56例患兒合開HLH。入組兒童血漿EBV-DNA載量為1.665 X103(5.00X102-8.93X106)copies/ml，而全血EBV-DNA載量為3.29X106(5.00X102-4.12x107)copies/mL。

結果 2 ebv感染的細胞亞群

      采用流式細胞術和gPCR檢測112例患兒ebv感染淋巴細胞亞型。結果顯示，84例患者T細胞、B細胞和NK細胞均有EBV感染，12例患者T細胞和NK細胞均有感染，4例患者僅感染T淋巴細胞，5例患者僅感染NK細胞。根據(jù)EBV-DNA在淋巴細胞中的最高載量，CD4+細胞型、CD8+細胞型和CD56+ NK細胞型的數(shù)量分別為44、21和47。對所有患者進行了不同部位的組織活檢：96例骨髓、70例淋巴結、14例皮膚、5例胃腸道、4例肝臟和3例腫瘤(1例在鼻咽、1例在唇部和1例在匡周區(qū)域)。活檢結果與ebv相關的T/NK細胞淋巴增生性疾病表型一致。文章發(fā)現(xiàn)CD8+細胞型患者皮疹發(fā)生率明顯高于CD4+細胞型患者，肝腫大發(fā)生率則更高。不同亞型患者病理分級差異無統(tǒng)計學意義(P= 0.05)。我們還分析了血清細胞因子IFN-Y、TNF-、IL-2、IL-4、L-6和IL-10的水平。血清細胞因子水平在CAEBV不同病理分級及不同淋巴細胞亞型間無顯普差異(P> 0.05)。

結果 3 預后分析

      住院后，將112例患者根據(jù)治療方法分為2組：化療組79例(63例進一步行HSCT)果用DEP/L-DEP治療；另一治療組33例患者僅接受激素和抗病毒治療。截至2022年12月31日的最后一次隨訪，15名患者死亡，其中6人死于移植后并發(fā)癥，9人死于疾病進展(1人在HSCT后發(fā)展為活動性HLH。8人未進行HSCT)。中位隨訪時間為3.36(0.15- 5.48)年。3年總生存率(OS)為79.3%(SD 6.1%)(下圖A)。HLH患兒3年OS率顯著低于無HLH患兒(67.3%SD 10.7%] vs 91.3%[SD 5.3%]，P= 0.014;下圖 B)。然而，接受或未接受HSCT的患者無顯者差異(84.5%[SD 6.2%] vs 72.1%[SD 10.2%]，P = 0.166;下圖C)。III級患者的3年OS率低于I級患者(50.0%[SD 35.4%] vs 88.0%[SD5.2%]， P= 0.020)(下圖D)。

      在比較不同淋巴細胞亞型時，本文發(fā)現(xiàn)CD8+細胞型患者與CD4+細胞型和CD56 NK+細胞型患者相比，3年OS率最低(80.9%[SD 11.4%] vs 53.2%[SD 14.6%] vs 91.3% [SD]4.2%]， p=.017;下圖A)。此外，HLH患者的3年OS率在CD8+細胞類型上也低于無HLH患者(37.0%[SD 18.1%] vs 75.0%[SD 21.7%], P = 0.045;下圖B-D)。

      本文還分析了不同治療方法對CAEBV的預后?；熃M和其他治療組的3年OS率沒有差異，而接受化療并進一步進行HSCT的患者的3年OS率高于未進行HSCT的患者(下圖A和B)。無論是否化療后進行HSCT，CD8t細胞類型患將的3年OS最低(下圖C和D)。相比之下，其他治療組不同亞型之間的OS率無差異(下圖E)。

      5例患者僅在CD56+ NK細胞中發(fā)生EBV感染，其中3例接受化療和HSCT，該5例患者均存活。

討 論

      CAEBV的不同臨床表現(xiàn)可能與不同的淋巴細胞亞型有關。木研究患者感染部位以T淋巴細胞為主，占58.0%。其中CD4+T細胞感染占67.7%。這與以往的研究一致，CAEBV的異常T細胞群通常為CD4+。本研究表明，CD8+T細胞型患者更容易出現(xiàn)皮疹，而CD4+t細胞型患將更容易出現(xiàn)肝腫大。本文證明在不同ebv感染的CAEBV淋巴細胞亞型中，這些細胞因子的高水平與病理分級之間沒有關系。ebv相關疾病可能有不同的發(fā)展過程。

參考文獻

Wei A, Ou W, Zhao Y, Ma H, Zhang L, Lian H, Zhao X, Zhang Q, Wang D, Li Z, Wang T, Zhang R. Clinical characteristics of peripheral lymphocyte subtypes in chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis. 2023 Oct 3:jiad435. doi: 10.1093/infdis/jiad435. Epub ahead of print. PMID: 37787605.