胃癌（GC）是全球第五大惡性腫瘤，每年有超過(guò)100萬(wàn)新發(fā)病例。最近的一項(xiàng)研究顯示，年輕人的GC發(fā)病率顯著增加。GC通常與不良結(jié)局有關(guān)，它是目前癌癥相關(guān)死亡的第三大常見(jiàn)原因。作為異構(gòu)的、復(fù)雜的和多因素疾病；GC的患者間、患者內(nèi)和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是決定治療方案的關(guān)鍵障礙。例如，由于西方和東方國(guó)家腫瘤的生物學(xué)差異，很難確定國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療。在亞洲，手術(shù)加輔助化療是更常見(jiàn)的選擇，而新輔助化療、放療則在亞洲以外地區(qū)成為首選?，F(xiàn)在人們普遍認(rèn)為，最佳治療方法取決于GC患者的基因組和分子生物學(xué)特征。

        微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI-H）自從被批準(zhǔn)作為泛癌種免疫治療生物標(biāo)志物以來(lái)，受到了人們的廣泛關(guān)注。然而，由于生物學(xué)的復(fù)雜性，MSI-H胃癌（GC）的特征在文獻(xiàn)報(bào)道中并不一致。本文的全景描述可能有助于設(shè)計(jì)或解釋臨床試驗(yàn)，為藥物開(kāi)發(fā)提供參考，并可成為起草臨床實(shí)踐指引的補(bǔ)充信息。

方法學(xué)

        截止到2022 年 12 月，使用關(guān)鍵字“微衛(wèi)星”、“錯(cuò)配修復(fù)”、“復(fù)制錯(cuò)誤“和”胃癌”在Embase、PubMed 和 Cochrane 數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行了系統(tǒng)性檢索，通過(guò)對(duì)來(lái)自134個(gè)隊(duì)列的43246名患者進(jìn)行綜合評(píng)估，用以描述MSI-H胃癌患者的患病率、風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床病理學(xué)/分子生物學(xué)特征及臨床結(jié)果。

入組標(biāo)準(zhǔn)為：

（1）關(guān)于人類(lèi)胃癌的原創(chuàng)文章，包括回顧性和前瞻性隊(duì)列研究。

（2）以英文出版。

（3）有可用MSI-H GC的發(fā)病率、風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床病理特征、分子生物標(biāo)志物或臨床結(jié)果數(shù)據(jù)的研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：

（1）關(guān)于該主題的其他研究，包括臨床前論文，綜述文章，后來(lái)發(fā)表數(shù)據(jù)的早期版本。

（2）兒科人群研究。

（3）數(shù)據(jù)來(lái)源未發(fā)表的研究。

結(jié)   論

        GC患者中MSI-H的比例為14.5%（95%CI，13.3%-15.8%）。MSI-H GC患者感染EB病毒的可能性較小。MSI-H GC高發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)因素與女性、高齡、發(fā)病部位、組織學(xué)亞型，和疾病進(jìn)程有關(guān)。此外，MSI-H GC 患者攜帶更多的KRAS 突變、并表現(xiàn)出更多的PD-L1陽(yáng)性、CD8 過(guò)表達(dá)和更高的 TMB，但較少出現(xiàn) HER2 陽(yáng)性和攜帶TP53突變。當(dāng)采用常規(guī)策略治療時(shí)，MSI-H患者（70.3%）和MSI-L/MSS患者（43.7%）的5年生存率顯著不同 （P<0.001）。MSI-H GC患者在總生存期和客觀緩解方面從免疫治療中的獲益更大。由于 MSI-H GC 的患病率相對(duì)較高，并且具有明顯的臨床病理學(xué)和分子生物學(xué)特征，因此 MSI 檢測(cè)應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)診斷活動(dòng)期間進(jìn)行。此外，由于MSI-H腫瘤患者通常在早期被診斷出來(lái)并具有良好的臨床結(jié)果，在臨床實(shí)踐中可以考慮不太積極的治療策略。

結(jié)果 1：與西方國(guó)家相比，MSI-H GC的比例在東亞地區(qū)顯著降低。

        MSI-H GC患者的總體比例為14.5%（95%CI, 13.3%-15.8%），最高在南美洲（21.8%; 95%CI, 17.1%-26.9%），其次是北美（17.9%; 5.9%-34.7%），歐洲（16.8%; 14.1%-19.8%）和亞洲（13.7%; 12.4%-15.1%）（如下圖）。

結(jié)果 2：揭示了MSI-H GC潛在的流行病學(xué)以及可能增加發(fā)病率的危險(xiǎn)因素。

        MSI-H是與家族易感性（p=0.87）、幽門(mén)螺桿菌感染（p=0.83）、吸煙（p=0.07）以及飲酒量（P=0.85）無(wú)關(guān)的獨(dú)立因素。同時(shí)，與MSI-L/MSS患者相比，MSI-H GC患者發(fā)生EBV感染的可能性更低（OR，0.43;95%CI，0.21-0.86;p=0.02）。

        MSI-H GC的發(fā)病率在女性(>65歲；1.80;1.41-2.32;p<0.001)和老年人(>65歲；1.80;1.41-2.32;p<0.001)中較高。MSI-H腫瘤更可能發(fā)生在胃下部(OR,2.17;95% CI,1.85-2.53;p<0.001)，而不是在上部(0.55;0.43-0.71;p<0.001)和中部(0.63;0.56-0.71;p<0.001)。與MSI-L/MSS GC相比，更多的MSI-H腫瘤被歸類(lèi)為L(zhǎng)auren腸型(OR,2.02;95% CI,1.74-2.34;p<0.001)，彌漫型較少(0.45;0.39-0.52;p<0.001)。根據(jù)WHO分類(lèi)，MSI-H腫瘤更可能被鑒定為管狀亞型(OR,1.22;95% CI,1.11-1.34;p<0.001)和黏液亞型(2.02;1.22-3.35;p=0.01)，但印戒細(xì)胞亞型(0.28;0.18-0.45;p<0.001)和低分化亞型(0.79;0.64-0.97;p=0.02)較少。此外，MSI-H腫瘤更常在疾病的早期階段被診斷(OR,1.26;95% CI,1.07-1.48;p=0.01)。

結(jié)果 3：通過(guò)一系列臨床病理特征和分子生物標(biāo)志物檢查，證實(shí)了MSI-H GC具有特定的遺傳譜。

        MSI-H與較高的KRAS突變(OR, 5.56;95% ci, 3.76 -8.23;p < 0.001)比例、PD-L1陽(yáng)性率(4.04;2.94 - 5.56;p < 0.001), CD8超表達(dá)(2.34;1.28 - 4.27;P =0.006)、高TMB (TMB>10突變體/Mb;p<0.001)相關(guān)，而與HER2陽(yáng)性率 (0.33;0.19 -0.55;p<0.001)和TP53突變率(0.39;0.30 -0.50;p < 0.001)無(wú)關(guān)。HER2陽(yáng)性和MSI-H腫瘤表現(xiàn)出負(fù)相關(guān)的關(guān)系，不到3%的MSI-H GC為HER2陽(yáng)性；同時(shí)TP53在MSI-H病例中業(yè)很少發(fā)現(xiàn)。MSI-H胃癌具有更高的PD-L1、CD8+ TIL和TMB的表達(dá)。由于PD-L1表達(dá)的預(yù)后價(jià)值具有爭(zhēng)議，因此建議聯(lián)合評(píng)估MSI狀態(tài)和PD-L1表達(dá)來(lái)指導(dǎo)患者免疫治療分層。EB病毒感染了全世界90%的人口并可直接引起ebv相關(guān)GC，但本文的分析顯示，幾乎所有的MSI-H GC都是EBV陰性的(~97%)。EBV陽(yáng)性MSI-H腫瘤可能屬于特殊的亞群。

結(jié)果 4：MSI-H腫瘤患者的生存結(jié)局較好。

        在40隊(duì)列中納入了17081例接受常規(guī)治療的GC患者。其中MSI-H患者的5年生存率為70.3%，顯著高于MSI-L/MSS患者（43.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p < 0.05)。4項(xiàng)III期隨機(jī)試驗(yàn)，KEYNOTE-061、KEYNOTE-062、JAVELIN Gastric 100和CheckMate-649被納入以評(píng)估免疫治療的療效(如下圖)。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，免疫治療使MSI-H GC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了68%(HR 0.32;95% CI, 0.19 ~ 0.54)；MSI-L/MSSGC患者降低了12%(風(fēng)險(xiǎn)比，0.88;95% ci, 0.79-0.99)。兩個(gè)亞組的生存結(jié)局有顯著差異 (p交互作用<0.001)。大多MSI-H胃癌患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)優(yōu)于化療(RR, 1.55;  95% CI, 1.09-2.19;p<0.001);而MSI-L/MSS比例相似胃癌患者對(duì)免疫治療和化療有反應(yīng)(RR, 0.71;  95% CI, 0.41-1.21)。

參考文獻(xiàn)

Zhang Z, Huang J, Li Y, Yan H, Xie J, Wang J, Zhao B. Global burden, risk factors, clinicopathological characteristics, molecular biomarkers and outcomes of microsatellite instability-high gastric cancer. Aging (Albany NY). 2024 Jan 12;15. doi: 10.18632/aging.205431. Epub ahead of print. PMID: 38224334.